系列文章：《閑聊2023年度可能獲批的重磅仿制藥（一）》、《閑聊2023年度可能獲批的重磅仿制藥（二）》

       本部分介紹的是以3類仿制藥申報(bào)的首仿藥，具體情況依次如下：

       01-酒石酸阿福特羅霧化吸入溶液

       酒石酸阿福特羅霧化吸入溶液一種長效β2受體激動劑，用于治療慢性阻塞性肺?。–OPD）。

       酒石酸阿福特羅霧化吸入溶液原研廠家為Sunovion制藥，商品名為Brovana，該產(chǎn)品最早于2006年獲得FDA批準(zhǔn)，原研產(chǎn)品暫未進(jìn)入中國市場銷售。

       公開數(shù)據(jù)顯示，2017年，酒石酸阿福特羅霧化吸入溶液（Brovana）銷售額大約為3億美元。

       2021年3月酒石酸阿福特羅霧化吸入用溶液被國家納入第2批鼓勵仿制藥目錄，目前國內(nèi)有正大天晴、江蘇長泰藥業(yè)和江蘇和晨藥業(yè)以仿制藥3類申報(bào)，正大天晴于2019年11月29日提交酒石酸阿福特羅霧化吸入用溶液申請，是首家進(jìn)行申報(bào)的企業(yè)，有望拿下該產(chǎn)品的首仿。（詳見圖1）

       圖1 酒石酸阿福特羅霧化吸入用溶液注冊進(jìn)展（源自CDE數(shù)據(jù)庫）

       02-醋酸艾司利卡西平片

       醋酸艾司利卡西平是S (+)-利卡西平醋酸酯前藥，是現(xiàn)有抗癲癇藥物奧卡西平(Trileptal)的活性代謝物，它通過阻斷動作電位的傳導(dǎo)，以抑制腦神經(jīng)元的反復(fù)異常放電，控制癲癇發(fā)作。該藥長期給藥耐受性好，療效和安全性較高

       醋酸艾司利卡西平原研是由Bial-Portela、衛(wèi)材（Eisai）和日本住友（Dainippon Sumitomo）聯(lián)合開發(fā)，最早于2009年在歐洲獲批，商品名為Zebinix。2013年11月Sunovion 公司的醋酸艾司利卡西平在美國獲批，商品名為Aptiom，批準(zhǔn)其用于局灶性癲癇發(fā)作輔助治療，并在2015年將適應(yīng)證擴(kuò)大至局灶性癲癇發(fā)作的單一藥物治療。目前醋酸艾司利卡西平片原研在國內(nèi)未獲批上市。

       據(jù)公開數(shù)據(jù)顯示，2019 年該藥物全球銷售額為 2.75 億美元。另外2020年4月至2021年3月的12個(gè)月,醋酸艾司利卡西平制劑全球銷售額為4.4億美元,同比增長10.3%。

       2021年3月醋酸艾司利卡西平片被我國納入第二批鼓勵仿制藥品目錄中。目前，國內(nèi)已由多家企業(yè)布局艾司利卡西平仿制藥市場。北京四環(huán)制藥是首家仿制申報(bào)企業(yè)，并在2019年3月以"兒童用藥"為由納入優(yōu)先審評， 但是揚(yáng)子江藥業(yè)注冊進(jìn)度后來居上，誰將率先拿下首仿，我們拭目以待。（詳見圖2）

       另外，2021年9月22日上藥集團(tuán)下屬控股子公司上海上藥中西制藥的醋酸艾司利卡西平片ANDA已獲得美國FDA的暫時(shí)批準(zhǔn)。

       圖2 醋酸艾司利卡西平片注冊進(jìn)展（源自CDE數(shù)據(jù)庫）

       03-環(huán)孢素眼用乳劑

       環(huán)孢素是由11個(gè)氨基酸殘基組成的環(huán)狀多肽藥物，因其具有優(yōu)異的免疫抑制效果，最初被用于器官移植后的免疫抑制。環(huán)孢素眼用乳劑是一種含有0.05%濃度環(huán)孢素的滴眼液，主要用于干燥性角膜結(jié)膜炎相關(guān)的眼部炎癥。

       環(huán)孢素眼用乳劑原研是美國艾爾健公司，2002 年12月艾爾健公司的環(huán)孢素眼用乳劑（商品名：Restasis）上市，是全球首 個(gè)上市的治療干眼癥的環(huán)孢素制劑。目前環(huán)孢素眼用乳劑原研在國內(nèi)未獲批上市。

       據(jù)公開數(shù)據(jù)顯示，自Restasis上市后，2003-2016 年銷售額復(fù)合增速高達(dá)32.59%，2016 年實(shí)現(xiàn)峰值銷售14.88 億美元，之后Restasis的銷售額趨于平穩(wěn)。近年來隨著諾華收購日本武田的干眼癥藥物Xiidra（Xiidra原本是Shire的重磅眼科藥物，2019年1月被武田制藥收購），Restasis的市場份額逐漸減少，2020年銷售額一路下滑至7.87億美元。

       國內(nèi)環(huán)孢素眼用乳劑競爭藥企較少，目前只有江西科倫藥業(yè)提交了環(huán)孢素眼用乳劑的仿制藥申請，有望斬獲該品種國內(nèi)首仿藥。（詳見圖3）

       圖3 環(huán)孢素眼用乳劑注冊進(jìn)展（源自CDE數(shù)據(jù)庫）

       04-氨己烯酸片

       氨己烯酸是一種抗癲癇藥，它是GABA氨基轉(zhuǎn)移酶的抑制劑，具有高度的選擇性，對耐藥性的部分發(fā)作型癲癇特別有效，對繼發(fā)的全面性癲癇發(fā)作療效差。臨床上用于治療其他抗癲癇藥無效的癲癇，特別是部分性發(fā)作。還可治療嬰兒痙攣癥(韋斯特綜合征、West綜合征)，屬于罕見病藥物。

       氨己烯酸最早是由美國Merrell Dow公司研發(fā)，1989年首先在英國上市，用于部分性及全身性癲癇發(fā)作的治療，其專利權(quán)屬于Ovation公司。2009年3月，靈北（H.LundbeckA/S）公司收購了Ovation公司。2009年8月LUNDBECK的氨己烯酸片(商品名：Sabril)以孤兒藥身份在美國獲批，用于嬰兒痙攣癥治療藥和成人復(fù)雜難治性癲癇部分發(fā)作的輔助治療藥。

       2000年國內(nèi)曾有企業(yè)申請進(jìn)口，但最終未獲批準(zhǔn)。2019年10月，氨己烯酸片入選國家第一批鼓勵仿制藥品目錄。目前只有遠(yuǎn)大醫(yī)藥（中國）于2019年1月提交了氨己烯酸片的仿制藥申請，而且2019年3月以"罕見病"為由納入優(yōu)先審評，遠(yuǎn)大醫(yī)藥有望迎來該品種國內(nèi)首仿藥上市。（詳見圖4）

       圖4 氨已烯酸片注冊進(jìn)展（源自CDE數(shù)據(jù)庫）

       05-奧貝膽酸片

       奧貝膽酸是法尼酯X核受體（FXR）的強(qiáng)效激動藥，其可通過活化法尼醇X受體，間接抑制細(xì)胞色素7A1（CYP7A1）的基因表達(dá)，增強(qiáng)FGF-19的表達(dá)。奧貝膽酸是近20年來首 個(gè)研發(fā)用于治療PBC的藥物，可抑制膽酸合成，用于治療原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）、非酒精性脂肪性肝?。∟ASH）、原發(fā)性硬化性膽管炎。

       奧貝膽酸由美國Intercept 制藥公司研發(fā)，2016年5月，奧貝膽酸獲得美國 FDA 批準(zhǔn)上市，用于治療原發(fā)性膽汁性肝硬化。2016 年 12 月，奧貝膽酸獲得歐盟批準(zhǔn)上市，后陸續(xù)在加拿大、澳大利亞等國家獲批上市。另外奧貝膽酸還于2010年獲得歐洲藥品管理局孤兒藥委員會（COMP）的孤兒藥資格認(rèn)定。

       自上市以來，奧貝膽酸在全球銷售額呈現(xiàn)不斷增長態(tài)勢，獲批上市后首年銷售額約1800萬美元，2018年就達(dá)到約1.78億美元，增長近10倍，2019年奧貝膽酸銷售額為2.5億美元， 2020年奧貝膽酸全球銷售額已達(dá)到3.1億美元，同比增長24.8%。目前原研廠家的產(chǎn)品還未在國內(nèi)上市。

       國內(nèi)布局奧貝膽酸片的藥企不少，包括正大天晴、江蘇恒瑞、上海復(fù)旦張江、華潤三九、成都倍特、揚(yáng)子江藥業(yè)、四川科倫、蘇州澤璟生物等，2021年3月，奧貝膽酸入選我國第二批鼓勵仿制藥品目錄。2019年6月，正大天晴藥業(yè)控股公司南京正大天晴制藥按仿制藥3類提交的奧貝膽酸片上市申請獲得受理，成為國內(nèi)首家奧貝膽酸申報(bào)上市的藥企，有望年內(nèi)獲批。（詳見圖5）

       圖5 奧貝膽酸片注冊進(jìn)展（源自藥智網(wǎng)數(shù)據(jù)庫）

       06-卡格列凈****緩釋片

       卡格列凈****緩釋片是一款口服復(fù)方降糖藥，是由固定劑量卡格列凈和緩釋****組成。這兩種復(fù)方藥在單一片劑中結(jié)合了兩種機(jī)制互補(bǔ)的降糖藥，可提供卡格列凈及****的臨床屬性?？ǜ窳袃羰菫槿辗淮蔚目诜悄虿∷幬?，屬于選擇性鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體2（SGLT2）抑制劑的一類新藥，也是FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)SGLT2抑制劑。該類藥物通過阻斷腎 臟對血糖的重吸收以及增加尿液中血糖的排泄，來降低機(jī)體血糖水平。****則是2型糖尿病早期治療時(shí)的一線藥物，可單獨(dú)或與其他藥物（包括胰島素）聯(lián)合用藥。

       卡格列凈****緩釋片原研是強(qiáng)生，2016年9月FDA批準(zhǔn)了強(qiáng)生的糖尿病復(fù)方新藥卡格列凈****緩釋片（Invokamet XR，卡格列凈/緩釋****），結(jié)合飲食和運(yùn)動，用于2型糖尿病成人患者的一線治療。目前卡格列凈****緩釋片原研在國內(nèi)未獲批上市。

       樂普藥業(yè)近幾年在降糖藥市場加緊布局，口服降糖藥單方制劑已獲批的產(chǎn)品有阿卡波糖片、磷酸西格列汀片，2021年11月樂普藥業(yè)首家提交卡格列凈****緩釋片的上市申請，目前該品種暫無其它藥企申報(bào)，樂普藥業(yè)有望拿下首仿。（詳見圖6）

       圖6 卡格列凈****緩釋片注冊進(jìn)展（源自CDE數(shù)據(jù)庫）

       07-右蘭索拉唑腸溶膠囊

       右蘭索拉唑?qū)儆谫|(zhì)子泵抑制劑，為蘭索拉唑的 R-異構(gòu)體，通過抑制胃壁細(xì)胞酸生成部位的 H+-K+-ATP 酶的活性而抑制胃酸分泌。

       右蘭索拉唑腸溶膠囊原研是武田制藥(Takeda Pharma.)北美公司， 2009 年1月首先在美國上市，隨后在加拿大批準(zhǔn)上市，用于治療各種程度的糜爛性食管炎、非糜爛性反流性食管炎及相關(guān)癥狀的維持治療。目前右蘭索拉唑腸溶膠囊原研在國內(nèi)未獲批上市。

       據(jù)公開數(shù)據(jù)顯示，2016-2019年，武田制藥的右蘭索拉唑全球銷售額均保持在600億日元以上，2020年受新冠疫情影響，銷售額下滑至556億日元（約5億美元）。

       目前國內(nèi)有正大天晴藥業(yè)和江蘇豪森藥業(yè)布局此產(chǎn)品，正大天晴是首家報(bào)產(chǎn)。另外，改良型新藥注射用右蘭索拉唑最早由盛禾(中國)生物制藥于2019年首家申報(bào)上市，2022年11月30日已獲批上市。（詳見圖7）

       圖7 右蘭索拉唑腸溶膠囊注冊進(jìn)展（源自CDE數(shù)據(jù)庫）

       08-磷丙替諾福韋片

       磷丙替諾福韋，與替諾福韋酯同是新型核苷酸類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，是國外乙肝初始治療首推藥物替諾福韋二吡呋酯（TDF）的升級版，是目前公認(rèn)的治療乙肝的優(yōu)選藥物。磷丙替諾福韋是替諾福韋的前體修飾藥，在肝細(xì)胞中，被分解成為有活性的代謝產(chǎn)物--二磷酸替諾福韋。在保持較高病毒抑制率的情況下，磷丙替諾福韋沒有發(fā)現(xiàn)耐藥性，較替諾福韋能更有效改善骨骼安全性系數(shù)，降低骨質(zhì)疏松癥風(fēng)險(xiǎn)，且對腎 臟的危害更小，。

       磷丙替諾福韋片（TAF），又稱富馬酸替諾福韋艾拉酚胺片，由吉利德研發(fā)，用以治療伴有代償性肝病的慢性乙肝（HBV）感染患者的藥物。原研產(chǎn)品于2016年11月10日在美國獲批上市（商品名：Vemlidy），隨后12月19日于日本上市，2017年1月9日獲歐洲EMA批準(zhǔn)，成為歐洲近10年來首 個(gè)獲批上市的乙肝新藥。2017年10月9日，吉利德在中國提交了磷丙替諾福韋片的上市申請，隨后于2017年12月被納入到CDE優(yōu)先審評程序。截止目前，原研尚未在國內(nèi)獲批上市。

       2018年10月22日，正大天晴以"化藥新注冊分類3類"提交了磷丙替諾福韋片的上市申請，這是本品首家國產(chǎn)仿制藥的上市申請。正大天晴的肝病用藥業(yè)務(wù)，在國內(nèi)一直處于領(lǐng)先地位，主力產(chǎn)品有恩替卡韋分散片、異甘草酸鎂注射液、甘草酸二銨腸溶膠囊、馬來酸恩替卡韋片、阿德福韋酯膠囊等。另外還有申報(bào)該品種的還有江西青峰藥業(yè)。這一場首仿爭奪之戰(zhàn)是仿制與原研進(jìn)口之戰(zhàn)，誰能率先進(jìn)口上市，誰能爭得首仿，對其市場布局都至關(guān)重要。（詳見圖8）

       圖8 磷丙替諾福韋片/富馬酸替諾福韋艾拉酚胺片注冊進(jìn)展（源自CDE數(shù)據(jù)庫）

       09-司替戊醇干混懸劑

       司替戊醇（Stiripentol），是一種新型抗癲癇藥物，與氯 巴 占聯(lián)用于治療嬰兒期嚴(yán)重肌陣攣性癲癇（Dravet 綜合征）相關(guān)的癲癇發(fā)作。

       司替戊醇原研是法國Biocodex公司，有膠囊和干混懸劑兩種劑型， 2001 年司替戊醇因其可用于嬰兒嚴(yán)重肌陣攣性癲癇（SMEI）而被歐盟認(rèn)定為"孤兒藥"。隨后于 2007 年1月獲得歐盟上市授權(quán)（商品名：Diacomit），可與氯 巴 占和丙戊酸鹽聯(lián)合使用，用于嬰兒期嚴(yán)重肌陣攣性癲癇（SMEI，Dravet 綜合征）的難治性全身性強(qiáng)直性陣攣性癲癇發(fā)作的輔助治療；2018 年8月，司替戊醇獲美國 FDA 批準(zhǔn)與氯 巴 占聯(lián)合治療 2 歲及以上 Dravet 綜合征相關(guān)癲癇發(fā)作患者。在國內(nèi)，司替戊醇尚未獲批上市。

       2022年4月石家莊四藥提交了司替戊醇干混懸劑的上市申請，是國內(nèi)獨(dú)家申報(bào)。司替戊醇干混懸劑是符合兒童生理特征的罕見病藥物，主要用于治療嚴(yán)重肌肉震顫性小兒癲癇，2022年5月司替戊醇干混懸劑上市申請以"符合兒童生理特征的兒童用藥品新品種、劑型和規(guī)格"為由納入了CDE的優(yōu)先審評品種名單。（詳見圖9）

       圖9 司替戊醇干混懸劑注冊進(jìn)展（源自CDE數(shù)據(jù)庫）

       說明：本文不構(gòu)成任何投資建議和價(jià)值判斷。

       參考資料：

       1-NMPA官網(wǎng)數(shù)據(jù)庫

       2-丁香園Insight數(shù)據(jù)庫

       3-FDA官網(wǎng)數(shù)據(jù)庫

       4-藥智網(wǎng)數(shù)據(jù)庫

       5-EMA官網(wǎng)數(shù)據(jù)庫

       6-米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)庫

       作者簡介：zhulikou431，高級工程師、PDA會員、ISPE會員、ECA會員、PQRI會員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗(yàn)證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計(jì)、國際認(rèn)證、國際注冊、質(zhì)量體系建設(shè)與維護(hù)領(lǐng)域，以及無菌檢驗(yàn)、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項(xiàng)目的風(fēng)險(xiǎn)管理工作。